Eric Clapton wywarł wielki wpływ na popularyzację niektórych modeli gitary elektrycznej. Na początku swojej kariery korzystał zarówno z Gibsonów jak i Fenderów – aż do połowy roku 1965, kiedy to zakupił używaną gitarę modelu Gibson Les Paul Standard.

W czasie pobytu w zespole Cream grał na Gibsonach, w tym na modelach Gibson Les Paul, Gibson Firebird oraz Gibson ES-335, lecz najsłynniejszą gitarą z tamtego okresu był Gibson SG 1964, którą wyróżniał m.in. psychodeliczny wygląd. Na początku roku 1967 instrument ten wraz z Fenderem VI Bruce'a i bębnami Bakera zostały pomalowane w krzykliwe wzory przez grupę artystyczną znaną jako The Fool.

W okresie, w którym w jego życiu ważne miejsce odgrywała heroina (1969-1974) Clapton sprzedał część ze swojej kolekcji gitar, aby uzbierać pieniądze na narkotyki. Z pomocą przyszedł mu wtedy Pete Townshend z zespołu The Who. Widząc jak Clapton sprzedaje jedne ze swoich najukochańszych gitar, zaczął skutecznie pomagać mu w walce z nałogiem.

W późniejszym okresie, pod wpływem Steve'a Winwooda oraz Buddy'ego Guya, Clapton zaczął używać gitar modelu Fender Stratocaster – pierwszą była Brownie, której użył do nagrania albumu Layla and Other Assorted Love Songs i na której grał tak długo, aż nie rozpadła się na kawałki w roku 1985.

W roku 1999 Clapton sprzedał na aukcji niektóre gitary ze swojej kolekcji – uzbierał dzięki temu 5 milionów dolarów na dalszą działalność ośrodka Crossroads Centre w Antigua, założonego w 1997 roku. Jest to centrum, gdzie leczeni są ludzie uzależnieni od narkotyków i alkoholu. Inna z aukcji gitar Claptona, przeprowadzona w 2004 roku przez dom aukcyjny Christie's, przyniosła prawie 7,5 miliona dolarów zysku.